{"id":115199,"date":"2025-12-05T15:15:15","date_gmt":"2025-12-05T14:15:15","guid":{"rendered":"https:\/\/kath-akademie-bayern.de\/?post_type=media-library&p=115199"},"modified":"2025-12-05T15:15:15","modified_gmt":"2025-12-05T14:15:15","slug":"immuntherapie-bei-boesartigen-erkrankungen-des-blutsystems","status":"publish","type":"media-library","link":"https:\/\/kath-akademie-bayern.de\/en\/mediathek-eintrag\/immuntherapie-bei-boesartigen-erkrankungen-des-blutsystems\/","title":{"rendered":"Immuntherapie bei b\u00f6sartigen Erkrankungen des Blutsystems"},"content":{"rendered":"

Die Immuntherapie von Krebserkrankungen hat die bisher etablierten Therapiekonzepte revolutioniert. Die Immuntherapie ist inzwischen eine feste S\u00e4ule in der Therapie von Krebserkrankungen geworden. Die enormen Entwicklungen in der Immuntherapie werden in der stark steigenden Anzahl von Publikationen in diesem Bereich reflektiert. Insbesondere in der Therapie von soliden Malignomen, unter anderem dem schwarzen Hautkrebs (Malignes Melanom) und dem Lungenkrebs, haben sich die Therapiealgorithmen komplett ver\u00e4ndert. Ich m\u00f6chte im Folgenden ausschlie\u00dflich auf die Entwicklungen der Immuntherapie im Bereich der H\u00e4matologie eingehen.<\/p>\n

Die Fortschritte in diesem Bereich basieren auf \u00fcber 50 Jahren immuntherapeutischer Erfahrung. Die allogene Blutstammzelltransplantation (oder auch Knochenmarktransplantation) zur Therapie von akuten Leuk\u00e4mien ist eine der \u00e4ltesten und erfolgreichsten Immuntherapien im Bereich der Krebstherapie. Die Transplantation basiert auf der \u00dcbertragung eines fremden Blut- und Immunsystems in den erkrankten Leuk\u00e4miepatienten, das die Vernichtung von \u00fcbriggebliebenen Leuk\u00e4miezellen erm\u00f6glicht. Es handelt sich um eine klassische Immuntherapie, in der die T-Zellen (\u201eT-Lymphozyten\u201c) die Leuk\u00e4miezellen t\u00f6ten k\u00f6nnen. Die aktuellen Entwicklungen basieren mehrheitlich auf der Potenz der T-Zellen in der Eliminierung von Krebszellen.<\/p>\n

Ich werde Ihnen verschiedene Therapieplattformen vorstellen und jeweils eine h\u00e4matologische Erkrankung und ein bereits in der Welt zugelassenes Medikament vorstellen. Ich hoffe, Ihnen damit zum einen Therapieprinzipien und zum anderen die Zulassung von neuen immuntherapeutischen Medikamenten vorzustellen. Allen Therapieprinzipien ist gemeinsam, dass das ausf\u00fchrende Organ die T-Zelle ist, also die Therapie darauf abzielt, die T-Zellen des Patienten gegen den Tumor zu richten. Die verschiedenen Therapieplattformen bedienen sich hier unterschiedlicher Mechanismen, um dies umzusetzen. Grunds\u00e4tzlich ist vorstellbar, dass in der Zukunft auch verschiedene Therapiemodalit\u00e4ten kombiniert werden.<\/p>\n

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\u201eCheckpoint\u201c- inhibierende Antik\u00f6rper<\/strong><\/h3>\n

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Professor Endres hat Ihnen bereits den Wirkmechanismus der sogenannten \u201eCheckpoint\u201c-inhibierenden Antik\u00f6rpern vorgestellt. Diese Antik\u00f6rper blockieren ein inhibierendes Signal auf der Tumorzelle, das in der Lage ist, Immunantworten gegen den Tumor abzustellen. Diese Antik\u00f6rper l\u00f6sen also die Bremse des Immunsystems. Im Bereich der H\u00e4matologie wurden Ende 2016 und Mitte 2017 zwei \u201eCheckpoint\u201c-inhibierende Antik\u00f6rper f\u00fcr die Therapie des Morbus Hodgkin zugelassen.<\/p>\n

Beim Morbus Hodgkin, einer bestimmte Form von Lymphdr\u00fcsenkrebs, ist die Besonderheit, dass fast 100 Prozent der Lymphomzellen das Checkpoint Molek\u00fcl PD-L1 auf der Oberfl\u00e4che exprimieren. In den bisherigen Studien wurden die Antik\u00f6rper Pembrolizumab und Nivolumab, beides Antik\u00f6rper, welche die Interaktion von PD-L1 auf Lymphomzellen und PD-1 auf T-Zellen inhibieren, bei weit fortgeschrittenem Morbus Hodgkin gepr\u00fcft. Die isolierte Therapie mit diesen Antik\u00f6rpern f\u00fchrte bei \u00fcber 80 Prozent der Patienten zu einer Stabilisierung der Erkrankung, das hei\u00dft die Tumoren verschwanden komplett, wurden kleiner oder waren zu mindestens stabil in der Gr\u00f6\u00dfe. Im Vergleich zu einer Chemotherapie war das Ansprechen signifikant besser, sodass beide Antik\u00f6rper die Zulassung f\u00fcr den rezidivierten bzw. refrakt\u00e4ren Morbus Hodgkin erhalten haben.<\/p>\n

Wie in vielen onkologischen Bereichen, werden neue Therapiekonzepte erst bei Patienten mit weit fortgeschrittenen Erkrankungen gepr\u00fcft. Es wird nat\u00fcrlich spannend sein zu sehen, in wieweit diese Antik\u00f6rper zu einem fr\u00fcheren Zeitpunkt im Erkrankungsverlauf noch bessere Therapieergebnisse erzielen k\u00f6nnen. Hierzu laufen aktuell Studien weltweit. Auch an unserem Zentrum in Gro\u00dfhadern, in der Medizinischen Klinik und Poliklinik III, schlie\u00dfen wir aktuell Patienten mit Morbus Hodgkin in Studien ein (siehe http:\/\/ www.cccmstudienregister.de\/trials?utf8=\u2713&search4=Med3&status_id=2& choose_orga=kum).<\/p>\n

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Therapeutische Vakzinierung<\/strong><\/h3>\n

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Ein weiterer und gegebenenfalls komplement\u00e4rer Ansatz zur Aktivierung von Tumor-spezifischen T-Zellen ist die Impfung. Prophylaktische Impfungen sind eine Erfolgsgeschichte in der Medizin und k\u00f6nnen sehr effizient Immunantworten induzieren, sodass Kinder und Erwachsene nicht an spezifischen Infektionen erkranken, zum Beispiel Tetanusimpfung oder Masernimpfung. Hierbei handelt es sich um prophylaktische Impfungen gegen Infektionen. Da bestimmte Infektionen das Krebsrisiko erh\u00f6hen k\u00f6nnen, gibt es inzwischen auch Impfungen gegen Erreger, die mit Krebserkrankungen vergesellschaftet sind, zum Beispiel Hepatitis B oder Papillomavirus.<\/p>\n

Therapeutische Impfungen sind Impfungen, die nach Auftreten einer Krebserkrankung appliziert werden, um das Wiederauftreten der Erkrankung zu verhindern oder eine bestehende Erkrankung zu bek\u00e4mpfen. Insbesondere f\u00fcr Tumore, bei denen keine Immunantwort vorhanden ist, ist eine Impfung eine M\u00f6glichkeit, diese zu induzieren. Wie diese Impfung aussehen muss, ist nicht generell beantwortet und Gegenstand der aktuellen Forschung. Das hei\u00dft, welches Protein, mit welchem Hilfsstoff, in welchem Zeitabstand appliziert werden muss, ist insbesondere f\u00fcr die verschiedenen Tumorerkrankungen noch nicht ausreichend beantwortet. Am Klinikum Gro\u00dfhadern f\u00fchren wir aktuell eine Phase-I\/II-Studie durch, die einen neuen immuntherapeutischen Impfstoff gegen die Aktue Myeloische Leuk\u00e4mie (AML) testet. Die AML geho\u0308rt zu den gefa\u0308hrlichsten Leuka\u0308mie-Erkrankungen u\u0308berhaupt. Ha\u0308ufig bricht die Erkrankung ein bis zwei Jahre nach der initialen Behandlung erneut aus, weil mit der Chemotherapie nicht alle Leuka\u0308miezellen zersto\u0308rt werden konnten. Helfen ko\u0308nnte ein therapeutischer Impfstoff, mit dem die T-Zellen des patienteneigenen Immunsystems gegen Oberfla\u0308chenstrukturen der Leuka\u0308miezellen scharfgemacht werden, damit sie den Rest der gefa\u0308hrlichen Tumorzellen aufspu\u0308ren und eliminieren ko\u0308nnen.<\/p>\n

Basis des Impfstoffs sind die dendritischen Zellen. Diese Immunzellen sind darauf spezialisiert, die T-Zellen zielgenau gegen Tumorzellen auszurichten, indem sie ihnen charakteristische Eiwei\u00dfbausteine auf ihrer Oberfla\u0308che pra\u0308sentieren. Die im Impfstoff enthaltenen dendritischen Zellen sind jedoch in einer Zellkultur gereift, hervorgegangen aus anderen Immunzellen (Monozyten), die zuvor aus dem Blut des Patienten entnommen wurden. Mithilfe eines bestimmten Erbmoleku\u0308ls, das in die reifen Zellen geschleust wird, produzieren die dendritischen Zellen ein Protein, das auf der Oberfla\u0308che der AML-Zellen zu finden ist \u2013 und das sie nach erfolgter Impfung im Ko\u0308rper des Patienten nun den T-Zellen pra\u0308sentieren ko\u0308nnen.<\/p>\n

Treffen die T-Zellen jetzt auf Leuka\u0308miezellen, erkennen sie diese an ihrer Moleku\u0308lstruktur und zersto\u0308ren diese. Weitere Studien werden n\u00f6tig sein, um die Wirksamkeit in einem gr\u00f6\u00dferen Patientenkollektiv zu pr\u00fcfen. Interessant ist die Kombination von therapeutischen Impfstoffen mit Checkpointmolek\u00fclen, die neu induzierte Immunantworten verst\u00e4rken k\u00f6nnten. Hier ist noch viel Entwicklungsarbeit zu leisten, aber erste Daten zeigen, dass die Kombination aus Impfstoff und Checkpoint-Antik\u00f6rpern gro\u00dfes Potenzial haben. Dies konnte bereits in sehr kleinen Fallstudien bei Patienten mit malignem Melanom gezeigt werden. (http:\/\/www.klinikum.uni-muenchen.de\/Medizinische-Klinik-und-Poliklinik-III\/download\/inhalt\/oa\/Auszug-KUM-Jahresbericht_2014_CCC-p18-23.pdf<\/a>)<\/p>\n

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T-Zellrekrutierende Antik\u00f6rper<\/strong><\/h3>\n

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Bispecific T cell engagers (BiTE) sind 50 kDa gro\u00dfe Konstrukte, bestehend aus zwei variablen Fragmenten (single chain Fv) unterschiedlicher Spezifit\u00e4t, die durch einen kurzen Peptidlinker miteinander verbunden sind. Eines der beiden Fragmente ist gegen CD3e im T-Zellrezeptorkomplex, und das andere gegen ein tumorassoziiertes Zielantigen gerichtet. Die Bindung an CD3 bewirkt eine T-Zellaktivierung und T-Zell-vermittelte Zytotoxizit\u00e4t der Zielzelle. Diese Antik\u00f6rperkonstrukte, die von vielen pharmazeutischen Unternehmen in unterschiedlichen Varianten hergestellt werden, dienen quasi als Adaptormolek\u00fcle zwischen T-Zelle und Krebszelle. Die Weiterentwicklungen in der industriellen Herstellung von Antik\u00f6rpermolek\u00fclen erm\u00f6glicht es heutzutage, neuartige Proteine zu generieren, die zweiarmig oder mehrarmig verschiedene Zellpopulationen zusammenbringen. Der Erfolg dieses Konzeptes wurde bereits klinisch f\u00fcr die akute lymphatische Leuk\u00e4mie (ALL) mit Blinatumomab (CD19\/CD3) umgesetzt.<\/p>\n

Zur Zulassung von Blinatumomab 2014 in den USA f\u00fchrten vor allem die Ergebnisse der Phase-II-Studie bei Patienten mit rezidivierter\/refrakt\u00e4rer B-Vorl\u00e4ufer ALL. Hier erreichten 43 Prozent der Patienten eine komplette Remission nach zwei Zyklen. Auch in Europa hat die EMA im September 2015 diesen Antik\u00f6rper zugelassen. Inzwischen liegen Daten der Phase-III-Studie TOWER zur Behandlung der Ph-negativen r\/r-ALL vor. In dieser Studie wurde die Therapie mit Blinatumomab versus Standardtherapie untersucht. Die Daten best\u00e4tigten die Ergebnisse der Phase-II-Studie: Die Ansprechrate lag unter Blinatumomab bei 42 Prozent. Neben der neuen Therapieoption f\u00fcr diese seltene Erkrankung er\u00f6ffnet dieser Antik\u00f6rper die Weiterentwicklung einer neuen Therapieplattform. Weitere Studien werden pr\u00fcfen, ob ein fr\u00fcherer Einsatz noch bessere Ergebnisse erzielen kann.<\/p>\n

Die \u00dcbertragung dieser Therapiemodalit\u00e4t auf andere Krebserkrankungen wird aktuell in klinischen Studien gepr\u00fcft. Die Schwierigkeit liegt hier insbesondere in der Auswahl der Zielstruktur auf der Krebszelle: Die meisten Zielproteine auf Krebszellen sind \u201eLinien\u201c-spezifisch, das hei\u00dft sind sowohl auf Krebszellen als auch auf gesunden Zellen vorhanden. Im Falle der Akuten Lymphatischen Leuk\u00e4mie und auch bei den Lymphomen ist die Zielstruktur CD19 \u2013 und die erfolgreiche Immuntherapie f\u00fchrt zur Vernichtung von Leuk\u00e4mie\/Lymphommzellen und gesunden B-Zellen. Wir k\u00f6nnen allerdings relativ gut ohne B-Zellen leben \u2013 das ist bei anderen Zielmolek\u00fclen h\u00e4ufig nicht gegeben. Etwa eine Zielstruktur beim Darmkrebs, die auch auf gesunden Darmzellen vorhanden ist, kann zu einer gro\u00dfen Toxizit\u00e4t f\u00fchren. Daher ist aktuell ein wichtiger Bestandteil der Forschung die Identifizierung von geeigneten Zielstrukturen bei den verschiedenen Tumorentit\u00e4ten. In der Medizinischen Klinik III werden aktuell Studien mit verschiedenen T-Zellrekrutierenden Antik\u00f6rpern bei der ALL und AML durchgef\u00fchrt (https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC4288407\/).<\/p>\n

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Chim\u00e4re Antigenrezeptor T-Zellen<\/strong><\/h3>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

T-Zellrekrutierende Antik\u00f6rper ben\u00f6tigen funktionierende T-Zellen, die durch die \u201eAdaptor- Molek\u00fcle\u201c oder Antik\u00f6rperkonstrukte zur Tumorzelle rekrutiert werden. Falls diese T-Zellen ersch\u00f6pft sind und nicht mehr funktionieren, zum Beispiel bei weit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, k\u00f6nnen Chim\u00e4re Antigen Rezeptor T-Zellen (CAR T) eine alternative M\u00f6glichkeit sein. Wie bereits im Abschnitt zuvor vorgestellt, basieren bispezifische, T-Zell-rekrutierende Antik\u00f6rperkonstrukte auf der (Re-) Aktivierung von endogenen T-Zellen. Ein alternativer Ansatz ist die Generierung von Chim\u00e4ren Antigen Rezeptor T-Zellen (CAR T), die an der Oberfl\u00e4che eine Antigen-bindende Dom\u00e4ne und intrazellul\u00e4r eine Signaldom\u00e4ne des T-Zellrezeptorkomplexes vereinen.<\/p>\n

Die intrazellul\u00e4re Signalkomponente besteht in den meisten F\u00e4llen aus den Dom\u00e4nen CD28 oder 4-IBB und CD3zeta. Nicht antigen-spezifische T-Zellen aus dem peripheren Blut k\u00f6nnen damit \u00fcber Einbau und Expression des Gens f\u00fcr einen chim\u00e4ren Antigenrezeptor tumorspezifisch gemacht werden. F\u00fcr die klinische Anwendung werden dem Patienten autologe T-Zellen mittels einer \u201eBlutw\u00e4sche\u201c (Leukapherese) entnommen, im Labor gentechnisch mittels retro- oder lentiviralem Gentransfer transduziert und nach Expansion reinfundiert. Der Patient erh\u00e4lt vor der R\u00fcckgabe eine lymphodepletierende Chemotherapie, zum Beispiel Cyclophosphamid und\/oder Fludarabin, um die hom\u00f6ostatische Expansion der adoptiv transferierten T-Zellen zu propagieren. Trifft die Rezeptor-exprimierende T-Zelle auf das von ihm erkannte Antigen, so wird die T-Zelle analog der normalen T-Zellrezeptor-vermittelten Antwort aktiviert und die Antigen-tragende Zelle get\u00f6tet.<\/p>\n

Die bislang am weitesten klinisch fortgeschrittene Zielstruktur ist CD19, ein B-Zellantigen, das auf den meisten B-Zellneoplasien exprimiert wird. In den bisher publizierten klinischen Studien mit CAR-T-Zellen wurden in erster Linie Patienten mit weit fortgeschrittenen CD19-positiven Leuk\u00e4mien und B-Zell-Lymphomen therapiert. Den Studien gemeinsam ist eine hohe Ansprechrate (30 bis 90 Prozent) bei zum Teil stark vortherapierten Patienten. F\u00fcr die r\/r-ALL wurden bisher Ergebnisse von insgesamt mehr als 200 Patienten berichtet. Die Ansprechraten betrugen in allen Studien \u00fcber 70 Prozent. Das mediane \u00dcberleben in den verschiedenen Studien lag bei 13 bis 16 Monaten.<\/p>\n

Im September 2017 wurde die erste CAR T-Zelltherapie in den USA f\u00fcr die rezidivierte\/refrakt\u00e4re Akute Lymphatische Leuk\u00e4mie zugelassen f\u00fcr Patienten bis 26 Jahren. Es wird erwartet, dass weitere Zulassungen bei dieser Erkrankung aber auch bei den aggressiven Lymphomen folgen werden. Leider sind die Entwicklungen in Europa noch nicht so weit, und es werden hoffentlich in den n\u00e4chsten sechs bis zw\u00f6lf Monaten einige Studien aktiviert. F\u00fcr die Akute Lymphatische Leuk\u00e4mie haben sich somit verschiedene neue Therapiem\u00f6glichkeiten ergeben, die hoffentlich noch so weiterentwickelt werden, dass sich die Heilungsraten noch weiter verbessern.<\/p>\n

Au\u00dferdem sind diese Therapieerfolge Beispiele f\u00fcr neue Therapieformen, die hoffentlich auch auf andere Tumorentit\u00e4ten \u00fcbertragbar sind. Allerdings ist dieser Fortschritt von einer signifikanten Kostensteigerung begleitet. F\u00fcr die Therapie von Tumorpatienten wurden 2013 mit den drei am h\u00e4ufigsten eingesetzten Antik\u00f6rpern (Rituximab, Bevacizumab und Trastuzumab) weltweit 21,79 Milliarden US-Dollar umgesetzt. Die neu zugelassene CAR T Zelltherapie f\u00fcr die ALL wird aktuell mit 475.000 US Dollar verg\u00fctet.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Die Immuntherapie von Krebserkrankungen hat die bisher etablierten Therapiekonzepte revolutioniert. Die Immuntherapie ist inzwischen eine feste S\u00e4ule in der Therapie von Krebserkrankungen geworden. Die enormen Entwicklungen in der Immuntherapie werden in der stark steigenden Anzahl von Publikationen in diesem Bereich reflektiert. 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